Ισταμίνη – υποδοχείς της και ανταγωνιστές τους
Η Ισταμίνη (Histamine) είναι ένα μικρό μόριο (17 ατόμων) που παράγεται μέσω αποκαρβοξυλίωσης του αμινοξέος ιστιδίνη:
Α) Κυρίως από τα σιτευτικά κύτταρα (mast cells), αλλά και τα βασεόφιλα λευκά αιμοσφαίρια, μέσω των οποίων μετέχει σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις κατεξοχήν αλλεργικής αιτιολογίας.
Β) Από νευρικά κύτταρα στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, όπου παίζει ρόλο νευροδιαβιβαστή στο Δικτυωτό Σχηματισμό, στον Υποθάλαμο και σε άλλα υποσυστήματα συμβάλλοντας στην εγρήγορση, στο συντονισμό της παραγωγής άλλων νευροδιαβιβαστών και σε διάφορες άλλες λειτουργίες που βρίσκονται υπό διερεύνηση.
Γ) Από έναν ειδικό πληθυσμό mast cells που βρίσκονται στο γαστρικό βλεννογόνο σαν κύτταρα εντεροχρωμαφίνης (Enterochromaffin-like (ECL) cells), τα οποία μέσω των Η2 υποδοχέων των τοιχωματικών κυττάρων συμβάλλουν στην έκκριση από αυτά υδροχλωρικού οξέος.
Έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται σε 23 φυσιολογικές λειτουργίες ασκώνταν τη δράση της μέσω των υποδοχέων:
Η1 (ρινικός βλεννογόνος, ενδοθήλιο αγγείων, πνεύμονες, λεμφοκύτταρα, μεγάλα μονοπύρηνα, νευρικά κύτταρα, γαστρικός βλεννογόνος, καρδιά, Κεντρικό Νευρικό Σύστημα)
Η2 (γαστρικός βλεννογόνος, πνεύμονες, μήτρα, καρδιά, ΚΝΣ)
Η3 (ΚΝΣ, Περιφερικό ΝΣ, νεύρωση αγγείων (Αυτόνομο ΝΣ))
Η4 (αιματοποιητικά κύτταρα, κόλον, καρδιά, θύμος, σπλήνας, λεπτό έντερο) [1,2]
Στην κλινική πράξη έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύτατα ανταγωνιστές των Η1 υποδοχέων της ισταμίνης κυρίως ως αντιαλλεργικά με περισσότερη (τα παλαιότερα) ή λιγότερη (τα νεώτερα) κατασταλτική του ΚΝΣ δράση.
Επίσης είχαν κυριαρχήσει ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων ως φάρμακα κατά της γαστρίτιδας ή του πεπτικού έλκους με πρώτο εξ αυτών τη σιμετιδίνη (Tagamet) (χρησιμοποιείται ελάχιστα πλέον λόγω ενδεχόμενης τοξικότητας και αλληλεπιδράσεων), την κυρίαρχη επί δεκαετίες ραντιτιδίνη (Zantac κ.α.) (αποσύρθηκε πρόσφατα λόγω ενδείξεων για ενδεχόμενη αύξηση κινδύνου για καρκινογένεση) και τη φαμοτιδίνη (Peptan), ένα πολύ καλό φάρμακο που «αδικήθηκε» γιατί κυκλοφόρησε λίγο πριν εμφανισθούν οι «αναστολείς της αντλίας πρωτονίων» (ομεπραζόλη Losec κλπ), οι οποίοι απεδείχθησαν πιο αποτελεσματικοί στην καταπολέμηση της γαστρικής οξύτητας, του πεπτικού έλκους κ.λ.π.
Η φαμοτιδίνη στην COVID-19
Σε μια μετανάλυση (από την Ινδία) αναφέρονται τα θετικά αποτελέσματα από τη χορήγηση φαμοτιδίνης στην COVID-19 [5].
Σε νοσηλευόμενους ασθενείς βρέθηκε σε δύο μελέτες ότι ελαττώνει τη θνητότητα κατά 58% και 63%. Σε αυτές, αν εξετάσει κανείς ως σύνθετη έκβαση διασωλήνωση ή/και θάνατο, η φαμοτιδίνη τα μειώνει κατά 44%.
Η μετανάλυση λαμβάνοντας υπόψιν 5 συνολικά μελέτες, όπου χρησιμοποιήθηκε φαμοτιδίνη, καταλήγει σε 56% μείωση στους θανάτους ή στην ανάγκη για διασωλήνωση. [5]
Υπάρχουν λοιπόν ενδείξεις ότι η φαμοτιδίνη μειώνει την ένταση της (δυνητικώς θανατηφόρου) ανοσολογικής υπεραντίδρασης ή «θύελλας κυταροκινών», χωρίς όμως να έχει ξεκαθαριστεί πλήρως ο μηχανισμός δράσης, με τον οποίο επιτυγχάνει αυτό το θετικό αποτέλεσμα.
Τα έως τώρα δεδομένα, τα οποία θα μπορούσαν να ερμηνεύσουν την ευεργετική αυτή δράση έχουν ως εξής:
1) Η ισταμίνη φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην κλινική συμπτωματολογία της COVID-19, στην οποία περιλαμβάνονται: πόνος στο φάρυγγα, βήχας, διάρροια, μυαλγία, ανοσμία και δερματικά εξανθήματα.
2) Υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα που συνηγορούν στο ότι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων Η2 (H2RAs) ασκούν ένα ρυθμιστικό – ομαλοποιητικό (modulatory) αποτέλεσμα σε κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα ενδογενή (ουδετερόφιλα, μεγάλα μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, natural killer (NK) cells), όσο και τα προσαρμοστικά (CD4+, CD8+, T-reg και B λεμφοκύτταρα). [3]
3) Τα παραπάνω αναφερόμενα εγείρουν το ερώτημα γιατί οι Η2 ανταγωνιστές να είναι πιο αποτελεσματικοί στη φλεγμονώδη διαδικασία από ό,τι οι Η1 ανταγωνιστές.
Μια απάντηση βρίσκεται στο γεγονός ότι οι Η2 υποδοχείς (Η2R) εμπλέκονται καθοριστικά στην παραγωγή κυτταροκινών από τα Τ βοηθητικά (helper) λεμφοκύτταρα τύπου 2 (Th1 lymphocytes).
Τα κύτταρα Th1 θεωρούνται σημαντικά για την ανοσία στα ενδοκυττάρια παθογόνα. Παράλληλα όμως είναι ο βασικός κυτταρικός τύπος που εμπλέκεται σε φλεγμονή που προκαλείται από κύτταρα και αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου (delayed-type) . Παράγουν μεταξύ άλλων τις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες IL-2, IFN-γ, TNF, λεμφοτοξίνη και παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF). [4]
4) Σε μοντέλα προσομοίωσης σε Η/Υ (“in silico”!) η φαμοτιδίνη φαίνεται ότι δεσμεύει δύο πρωτεάσες του SARS-CoV-2 [papain-like protease (PLpro) and 3 chymotrypsin-like protease (Mpro)], κάτι όμως που δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ούτε in vitro.
5) Ο μηχανισμός δράσης ειδικά για τον SARS-CoV2 φαίνεται να μη σχετίζεται με τον μηχανισμό καταστολής έκκρισης γαστρικού οξέος, καθώς μια πρόσφατη κορεατική μελέτη ανέφερε χειρότερα αποτελέσματα σε ασθενείς με χρήση αναστολέα αντλίας πρωτονίων. [6].
Πολλά σημαντικά κλινικά ζητήματα όπως η ιδανική δόση, η διάρκεια, η οδός χορήγησης και κυρίως ο χρόνος έναρξης της θεραπείας με φαμοτιδίνη μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, που μπορεί να σχετίζονται με βελτίωση του κλινικού αποτελέσματος παραμένουν ασαφή.
Παραταύτα αναφέρουμε μια μελέτη [7] με θετικά αποτελέσματα από χορήγηση φαμοτιδίνης τόσο σε εξωνοσοκομειακούς (μέση δόση 20-40 mg/ημ), όσο και σε νοσοκομειακούς ασθενείς (μέση δόση 80-160 mg/ημ) και διάρκεια θεραπείας 2-8 ημέρες.
(Σχόλιο) Στην πρώτη φάση της νόσου η χορήγηση φαρμάκων που θα μπορούσαν να μειώσουν την ανοσολογική απάντηση (όπως π.χ. τα κοτικοστεροειδή) θα πρέπει να γίνονται με ιδιαίτερη περίσκεψη.
Η έως τώρα κλινική εμπειρία δεν ενοχοποιεί τους Η2 ανταγωνιστές για τέτοιου είδους επίδραση, αλλά θα ήταν πιο λογικό και φρόνιμο να χορηγείται η φαμοτιδίνη σε μικρότερη δόση (όπου φυσικά κρίνεται χρήσιμο) στην πρώιμη φάση της νόσου με τα ήπια συμπτώματα και η δόση να αυξάνεται σε περιπτώσεις πνευμονίας με ενδείξεις «υπεραντίδρασης» κατά τη διάρκεια ενδονοσοκομειακής θεραπείας των ασθενών.
Αναφορές
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Histamine
[2] Histamine Receptors https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/histamine-receptor
[3] The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast Cell-Mediated Allergy and Inflammation -https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01873/full
[4] T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4416069
[5] Efficacy of Famotidine for COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.28.20203463v1
[6] Severe clinical outcomes of COVID-19 associated with proton pump inhibitors: a nationwide cohort study with propensity score matching. https://gut.bmj.com/content/early/2020/07/30/gutjnl-2020-322248
[7] Impact of Famotidine Use on Clinical Outcomes of Hospitalized Patients With COVID-19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7473796/
[8] Dual-histamine receptor blockade with cetirizine - famotidine reduces pulmonary symptoms in COVID-19 patients -- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7455799/